El diagnóstico de sospecha de los SMC se basa en las manifestaciones clínicas y los estudios neurofisiológicos, así como en la respuesta a los tratamientos empíricos empleados.
El registro de la actividad eléctrica del músculo (electromiograma), después de la estimulación, pone de manifiesto un defecto de transmisión entre el nervio y el músculo.
El análisis de sangre permite asegurar la ausencia de anticuerpos dirigidos contra los receptores de acetilcolina (generalmente presentes en la miastenia «clásica» autoinmune).
La respuesta a anticolinesterásicos se puede evaluar tras administración intravenosa de cloruro de edrofonio Tensilon®, un anticolinesterásico de acción rápida y escasa duración.
Asimismo, el test del Tensilón (cloruro de edrofonio), usado comúnmente para diagnosticar MG, es muy poco fiable para el diagnóstico de los SMC y no debería ser usado para probar o descartar un posible SMC.
Los estudios genéticos permiten confirmar el diagnóstico e identificar las mutaciones responsables de la enfermedad. En ocasiones se requiere de estudios funcionales para confirmar la patogenicidad de ciertas variantes.
Para conocer más exactamente el tipo de síndrome, hay que extraer, con anestesia local, un fragmento de nervio y de músculo para estudiar la unión neuromuscular desde un punto de vista morfológico, electrofisiológico y bioquímico.